Skip to content

Endocytowa kontrola gęstości kanału jonowego jako celu dla choroby sercowo-naczyniowej cd

3 miesiące ago

466 words

W badaniu objazdowym w systemach heterologicznych i natywnych zbadano wpływ niskiej [K +] o na amfitudę prądu HERG, ekspresję powierzchni podjednostki i handel, z ilościową oceną zależności stężenia i charakterystyki czasowej każdej zmiany wrażliwości na K +. Badanie łączy te mechanizmy komórkowe z odpowiednimi wynikami in vivo przez ocenę wpływu diety o niskiej [K +] o na odstęp QT u nietkniętych królików oraz na amplitudę APD i IKr w izolowanych miocytach królika. Autorzy stwierdzili, że niskie [K +] o powoduje przewlekłą redukcję IKr z powodu niezależnej od klatryny internalizacji kanałów HERG i odpowiedniego wydłużenia APD i odstępu QT. Kanały są najpierw kierowane do wczesnych endosomów, które łączą się z wielopodkładowymi ciałami, a ostatecznie są zdeponowane w celu usunięcia w lizosomie (Figura 3A). Ryc. 3 Dwie przeciwstawne wady obrotu kanałem jonowym prowadzą do chorób. (A) W swoim badaniu w tym wydaniu JCI, Guo et al. (13) pokazują, że redukcja zewnętrznego [K +] o powoduje konformacyjną zmianę w kanale jonowym HERG, który wyzwala ubikwitynian HERG (Ub), internalizację i degradację lizosomalną. W sercu mechanizm ten powoduje przewlekłą supresję IKr, zmniejszoną repolaryzację po pobudzeniu serca i wydłużenie odstępu QT w EKG, co może prowadzić do arytmii. (B) W badaniu Kruse et al. (25), także w tym numerze wykazano, że defekt w deSUMOlacji zapobiega internalizacji kanału TRPM4 i prowadzi do zwiększonego napływu Na + i Ca2 + oraz postępującej choroby pęczka serca. Podczas gdy prądy HERG w komórkach HEK 293 inkubowanych przez okres 12 godzin w normie [K +] o były stabilne, przy 0 mM [K +] o, prądy były prawie wyeliminowane (Figura 3A i odnośnik 13). (Komórki zostały umieszczone w fizjologicznym [K +] o podczas rejestracji.) Odpowiednią utratę w dojrzałym kanale powierzchniowym obserwowano w analizach Western błot lizatów komórkowych i oczyszczonej biotynie populacji powierzchni. Szybkość internalizacji kanału, mierzona w obecności brefeliny A w celu zablokowania insercji nowo syntetyzowanego białka, została przyspieszona 4-krotnie w 0 mM [K +] o. Stwierdzono, że białka kanału HERG są ubikwitynowane przed internalizacją i wzrost internalizacji przyśpieszonej ubikwityną (Figura 3A). Nie zaobserwowano żadnych zmian w biofizycznych właściwościach kanału, ani też koekspresja KCNE1 lub KCNE2, potencjalnych podjednostek związanych z HERG (14, 15), nie zmieniła właściwości kanału ani ich odpowiedzi na inkubację w niskiej [K +] o. Oczywiście 0 mM [K +] o nie jest tym samym, co hipokaliemia, która jest klinicznie definiowana jako poziom w surowicy [K +] o poniżej 3,5 mM i był wcześniej zgłaszany u ludzi na poziomie tak niskim jak 1,2 mM (16, 17)
[hasła pokrewne: kamienie szlachetne znaczenie, woda średniozmineralizowana, wp horoskop dzienny ]
[więcej w: przychodnia hallera sosnowiec, wp horoskop dzienny, torbiel pajęczynówki tylnego dołu czaszki ]