Skip to content

Gdy 7 receptorów transbłonowych nie są receptorami sprzężonymi z białkiem G ad 5

2 miesiące ago

558 words

7TMR są, jako klasa, jednym z najważniejszych celów obecnie stosowanych leków, zarówno agonistów, jak i antagonistów (15). Jednak te środki zostały opracowane za pomocą testów, które tylko rejestrują swoją zdolność do stymulowania lub hamowania sygnałów zależnych od białka G. Teraz wydaje się, że, jak oceniono in vitro, różne konformacje aktywowanego AT1R i innych 7TMR są odpowiedzialne za zależną od białka G i sygnalizację zależną od GRK / p-arestyny (7). Dane te są poparte wynikami badań Zhai i in. (3), którzy używają receptora. Tendencyjnego. który preferencyjnie sygnalizuje za pośrednictwem mechanizmów niezależnych od białka G, prawdopodobnie z powodu obecności specyficznych cech strukturalnych predysponujących go do przekazywania sygnału niezależnego od białka G. Jednak ligandy mogą również różnicowo lub nawet wyłącznie aktywować jeden lub drugi mechanizm sygnalizacyjny za pośrednictwem receptora WT. Zjawisko to (16), określane jako tendencyjny agonizm lub sygnalizacja ukierunkowana na ligand, sugeruje, że powinno być możliwe opracowanie leków, które mogą aktywować jedną lub drugą drogę preferencyjnie. Jak to może mieć zastosowanie na przykład do systemu AT1R. Chociaż w ostrych fizjologicznych skutkach transdukcji sygnału za pośrednictwem AT1R na funkcjonowanie układu sercowo-naczyniowego ogólnie uważa się, że pośredniczy w białku G, to zróżnicowany udział zależnych od białka G i niezależnych mechanizmów do tych ostrych odpowiedzi fizjologicznych jest w rzeczywistości nieznany. Biali agoniści AT1R mogą pomóc w rozwiązaniu tego problemu, podobnie jak dalsze badania nad ostrymi fizjologicznymi efektami sygnalizacji przez stronnicze AT1R, takie jak AT1-i2m. Jednakże, w przewlekłym środowisku, kilka zbieżnych linii danych sugeruje, że przewlekłe sygnały napędzane G. Q są szkodliwe (Figura 1): (a) transgeniczna nadekspresja G. Q w sercu skutkuje dysfunkcją LV (17), i ( b) wykazano, że uogólnione supresje transdukcji sygnału za pośrednictwem G. q w sercu przez transgeniczną ekspresję małego peptydu hamującego zapobiegają dysfunkcji LV (18) i zmniejszają przerost (19) w warunkach przeciążenia ciśnieniowego. Powinno być możliwe opracowanie czynników, które antagonizują tę sygnalizację (tj. Blokery receptora angiotensyny [ARBs]), ale które również mają właściwości agonistyczne w odniesieniu do potencjalnie korzystnych lub cytoochronnych szlaków sygnałowych białek G-G. Obecnie nie wiadomo, czy którykolwiek z ARB w zastosowaniu klinicznym posiada taką niepożądaną aktywność agonistyczną. Odwrotnie, mogą być przydatne okoliczności, w szczególności w ostrym otoczeniu, w którym stronniczy agoniści niezdolni do indukowania odczulania sygnałów z udziałem białek G mogą być użyteczne. Środki z selektywnymi ścieżkami mogą stanowić potencjalnie nową generację leków. Więcej badań, które objaśniają fizjologiczne role nowych mechanizmów sygnałowych 7TMR, takich jak te opisane przez Zhai i wsp. (3) będą niezbędne do stworzenia podstaw dla takich zmian. Przypisy Patrz odnośny artykuł od strony 3045. Zastosowano niestandardowe skróty: AT1R, receptor angiotensyny II typu 1; AT1-i2m, AT1R drugi mutant wewnątrzkomórkowej pętli; AT1-WT, WT AT1R; GRK, kinaza receptora sprzężonego z białkiem G; Myszy Tg-i2m, myszy transgeniczne z specyficzną dla serca nadekspresją AT1-i2m; Myszy Tg-WT, myszy transgeniczne z nadekspresją AT1-WT specyficzną dla serca; 7TMR, 7 receptor transbłonowy. Konflikt interesów: Autorzy zadeklarowali brak konfliktu interesów.
[więcej w: olejek rycynowy na rzesy, spalacz tkanki tłuszczowej, woda średniozmineralizowana ]
[patrz też: krótkowzroczność leczenie, operacja zaćmy powikłania, test na inteligencje darmowy ]